梁寒:2014-09-25 15:20 来源:丁香园 字体大小: 丁香园:规范化的诊疗也是目前近年来的一个热点问题,那您认为胃癌治疗的专科化准入制度对于就是说改善目前这种胃癌治疗的现状有哪些帮助呢?梁寒教授:因为欧洲有这方面的经验,比如北欧四国,荷兰、丹麦、瑞典,胃癌跟食管癌的发病率本来很低,英国当时是胰腺癌、肝癌跟胆管癌这三种癌的发病率比较低,他们把病历集中相对大的医学中心,病例集中之后手术质量迅速提高,死亡率大幅度下降,整个治疗水平就上去了。其实中国我觉得最适合开展这个,因为中国一年50万例病人,集中在200家医院,每家医院每年能收治2500例,政府推广下去会非常有利,一个是医院的水平提高了,医生的水平提高,最后获益的是病人。准入制就是医院开展胃癌手术到了一定的量,整个医院水平在二级以上,硬件设备床位以及肿瘤的治疗规范执行都比较好的情况下才能开展胃癌手术,比如每年要不低于50例胃癌新病人,我觉得这个设计非常的好。可以在短期内迅速提高诊疗水平,当然不光是胃癌,其实所有肿瘤,包括所有疾病我觉得慢慢都会做这种,但是前提是做好双向转诊,手术以后的后续治疗可以去下级医院做,然后上级医院进行指导。丁香园:您作为就是一个外科医生,您觉得在围手术期管理当中最关键的因素是什么,能不能就此跟大家分享一些您的经验呢?梁寒教授:对于初治的病人,在保证安全的前提下做到R0切除这个非常关键的,因为不同的医院,不同的经验,医生治疗结果判断都是不同的,所以这个一定要个体化。比如位于腹股沟的肿瘤,那现在一般不主张做这种创伤特别大的这种胰十二指肠切除,但是如果这个肿瘤位于离腹股沟特别近,胰十二指肠乳头也就一公分以内也很难做到R0切除。但是像我们医院这种有经验的中心,做胰十二指肠切除的死亡风险非常非常低的,但如果基层医院一年做不了几例这种手术,那么相关并发症非常高。个体化是最重要的。其实中国的国情这样,不可能每个病人都选择多学科,应该是选那些比较疑难复杂的病人,定期进行MDT的讨论。无论是指南还是共识,都没有办法套到具体的病人身上,在有条件的情况下,多学科会诊会让病人收益。
陈立波:2014-09-25 11:58 来源:丁香园 字体大小: 在今年的CSCO甲状腺癌治疗专场,上海交通大学附属第六人民医院陈立波教授与大家分享了甲状腺癌的最新治疗进展,对甲状腺癌的流行病学现状、最新治疗进展以及索拉非尼等分子靶向药物在碘难治性甲状腺癌治疗中应用进展等问题进行了报告,丁香园就此对陈教授进行了采访。丁香园:刚刚陈教授有提到目前甲状腺癌在中国的发病率不断走高,那么能不能请您简单介绍一下这个原因可能是什么以及中国的甲状腺癌的流行病学特点,就是说与欧美各方面有哪些不同之处呢?陈立波教授:甲状腺癌在全球都是一个发病率增长比较快的疾病。在过去三十年里,甲状腺癌呈现持续快速增长。近些年呢,在美国也好,在中国也好,都有相类似的表现。目前从文献数据来看,全球每年新增的病例大概接近三十万。从发病率来看,我们国家的女性发病率目前大概在十万分之七,在男女性别比例方面呢,女性要占优势,大概和男性的比例在三比一这样一个水平。究其原因,大家讨论过得非常多,这种现象受到很多因素的影响。比如碘的摄入量、射线,尤其是低剂量的电离辐射、遗传、促甲状腺素的水平、甲状腺慢性炎症等众多因素都有可能对甲状腺癌发病率的上涨和发生产生一定的影响。但有的时候往往是错综复杂的,不能知道哪个是主要原因,可能是多种因素叠加的结果。从公众关注角度出发的话,实际上碘的摄入量一直是大家非常关心的问题,因为碘的摄入量过少或者是过高都会导致甲状腺疾病的发生。我们知道,单纯的甲状腺肿或者是结节性甲状腺肿往往是由于碘的摄入量不足导致的,但这种状况在我国进行了全国实行食盐加碘计划以后实际上得到明显的改观。但随之而来的是我们甲状腺癌的发病率并没有下降,事实上,在上升。那么甲状腺癌的发病率的上升是否跟碘或者是食盐加碘这个工作有因果关系呢?现在还没有一个确切的数据。从临床观察来看,沿海地区的发病率显然高于内地,最典型的是浙江、上海、大连等沿海城市,这些城市和地区女性甲状腺癌发病率已经非常高。我听说在浙江,尤其是杭州地区做了一项调查,显示甲状腺癌已成为女性发病率最高的恶性肿瘤;在北京,女性的发病率已升至第四位。不难看出,甲状腺癌在过去的这些年里发病率的增长是非常显著的。另外一个平时要特别注意的就是低剂量电离的辐射,因为我们知道辐射无处不在,恰恰低剂量的电离辐射会导致甲状腺癌的发生或者说发生率的增高。所以我们在医疗过程或者是日常生活当中要对电离辐射有一个比较敏感的认识。我们知道以前切尔诺贝利核电站或者是其它核电站事故出现以后,往往都是空气 、水或者是环境当中有低剂量的放射性碘或者是铯,它释放出的射线可能对甲状腺有种致癌作用。另外就是我们在利用医用电离辐射进行疾病诊治时,也要对其潜在的危害有所认识。在我们使用CT或者是普通X射线的时候对甲状腺进行适当的防护是必要的,尤其是对于青少年和儿童。丁香园:您也提到放射性碘(RAI)难治的进展性、局部晚期或转移性、分化型(乳头状/滤泡状/许特耳氏细胞)甲状腺癌(DTC)一直是临床上难点问题,那么在索拉非尼等分子靶向治疗运用之前,临床上主要的治疗方式主要有哪些呢?索拉非尼的研发上市对于改观RAI难治性DCT的治疗产生哪些临床实践上的影响呢?陈立波教授:甲状腺癌的治疗涉及到多个学科和多种模式。大家比较公认的是以手术为主,及初始治疗。在手术后,我们给病人选择什么样的后续治疗模式是根据疾病的临床分期、复发危险度分层,病灶对碘131或者是放射碘的摄取能力如何来综合考虑和决定的。碘131治疗是一个靶向性非常好的治疗方式,它的特异性较强,安全系数也很高,副作用相对较少,碘131治疗可以使分化型甲状腺癌患者的复发风险降低约百分之九十五。同时,在碘131治疗后,还可以对患者进行全身的扫描,了解放射性碘在全身的分布状况,看除了甲状腺床以外还有没有其它地方有异常摄碘表现,进而去寻找和确诊一些可能存在的病灶。在此之后,我们往往进入漫长的定期随访。当然,有一些病灶不摄取碘131,或者虽然摄取,但病情一直在进展,还有一种情况就是反复治疗,剂量已经过大,比如超过里600毫居里的剂量。目前临床大多数专家认为这些病人就可以称之为碘难治性甲状腺,对于碘难治性甲状腺以往我们怎么办呢?我们首先想到的是TSH抑制治疗。如若实在控制不住,我们还会采取以下方法:第一,外照射,主要针对局部残留或复发患者,我们用X射线或者是伽马射线等等来进行体外的照射,就是所谓的放疗-外照射治疗;另外一种方法就是化疗,我们用的比较多的就是阿霉素。但是这两种手段,无论是射线还是化疗药物,对于甲状腺这种肿瘤而言,它们所产生的疗效相对有限,因为这个肿瘤的特点就是对放、化疗敏感程度比较差,所以这一部分病人在临床上是非常难以处理的。最大的问题是什么呢?这些病人往往进展很快,碘难治性甲状腺癌一旦出现症状或者是临床提示进展,它的生存时间就大为缩短,只有两年半到三年半的生存时间,比临床上的一期、二期病人预后相比差得很多。一期、二期的病人可以在十年的时候还有百分之九十以上的存活率。而对于这种难治性病人来讲,一旦到了四期或者是我们所说的碘治疗无效的情况,病人的预后就会变得非常差。所以,国内外都正在不断寻找新的治疗方式,试图提高患者的存活时间,试图改善患者的预后。在过去的十多年里面对于甲状腺癌分子病理学的研究中取得了一些关键性突破,而这个突破发现了很多基因突变以及突变之后导致下游信号通路持续性的激活,而这一激活和肿瘤的增殖、转移、浸润等等不良的临床病理特征关系密切。我们正是通过这种关系的发现去寻找到了新的治疗靶点,针对靶点开发出来一系列小分子酪氨酸激酶抑制剂,也就是我们所谓的分子靶向治疗药物。这些药物可以针对这些靶点来抑制肿瘤细胞的增殖,当然还有另外一个作用就是抑制血管生成,它也可以间接地抑制肿瘤细胞的增殖,所以它是通过抑制肿瘤细胞的增殖以及抑制血管生成,或者是说改变肿瘤微环境的方法,起到了抑制肿瘤生长的效果。而分子靶向治疗和传统的化疗不一样,分子靶向治疗当中肿瘤大多数是静止的,就是说肿瘤不增长就OK了,大小变化并不显著,或者说这样病人在治疗以后病情不再进展二区域稳定,而传统的化疗,也就是cytotoxic 药物,是没有靶向性的,它作用于人体以后会导致细胞的死亡或者说是细胞毒性的这样一个作用,所以它会出现肿瘤的缩小。遗憾的是,在甲状腺癌的治疗中,这个效果并不够理想。到目前为止,大概有十种左右的靶向药物用于甲状腺癌的临床试验,大多数还在二期甚至是一期的阶段,少数已经完成了三期临床实验。在这里提一下两个应用前景较为明朗的药物:一个是乐伐替尼,这个产品在的三期临床试验结果已宣布达到终点(显著延长疾病无进展生存时间,它已经被美国、欧盟和日本认定为碘难性甲状腺癌治疗的孤儿药,但是它还没有获得FDA的上市批准,另外这个药物在进行临床三期治疗研究的时候,它所纳入的受试对象没有包含中国的患者,这是有点遗憾的。而索拉非尼与此不同,它在进行全球三期临床试验的时候覆盖到美国、欧洲、日本、韩国、中国等等几乎全世界绝大多数国家和地区,而它获得的这个结果也是非常令人振奋的,尤其我们看到它的PFS延长了五个月。另外这个药物还有一个特别之处,在研究设计的时候采取了交叉实验。当安慰剂组的患者出现病情进展的状况下可以揭盲,揭盲如果确实是安慰剂的,我们可以把它交叉到治疗组,这样一来,安慰剂组患者实际上也会有很多病人会从索拉非尼治疗中获益,其本身的OS也得到了提高。所以这一点和其它的研究设计有所不同。丁香园:如果中国新的适应症提出之后,对于碘难治性甲状腺癌患者的治疗有哪些影响呢?陈立波教授:刚刚提到,从目前来看碘难治性甲状腺癌尚无标准的治疗模式或者是策略可供推荐,但从现有的指南来看,包括NCCN以及2009年ATA颁布的分化型甲状腺癌诊治指南来看,二者都做了这样一个明确推荐:对于此类患者,我们可以考虑推荐患者进行临床试验;在我们无法参加临床实验的情况下,可以推荐这种患者使用酪氨酸激酶抑制剂,这里包括索拉非尼、帕唑帕尼等。从推荐的力度来看,因为在碘难治性分化型甲状腺癌领域至今还没有研究机构做过这些分子靶向药物头对头的比较,所以到目前为止还没有证据级别比较高的询证医学证据来进一步推进这方面的工作,但是我相信随着分子靶向治疗技术在甲状腺癌领域的应用经验不断增加,这方面的数据将会不断积累。丁香园:那么基于我们已知的索拉非尼临床上的不良反应,现在有没有相应的应对策略呢?陈立波教授:分子化学药物无论治疗哪种肿瘤,都会有一些共性的或者是发生率比较高的不良反应。好在大家对此已经有了较清楚的认识,也已经有一定的经验和方法来处理这些问题。比如分子靶向药物在肝癌、肾癌、结直肠癌等等肿瘤上的应用时间较长了,已经有很多临床实验或者说临床经验值得我们借鉴。包括索拉非尼在内的靶向分子治疗药物在用于甲状腺癌的时候,无论是两期还是三期临床研究,评价它的安全性是一个非常重要的方面,研究者会对它的不良事件做出非常详细的记录和客观的评价,这一点将会会给我们后续的临床应用提供一些基本的知识储备。大多一到二级常见不良反应包括:手足皮肤反应、皮疹、腹泻等等,病情较轻,通常对症处理即可;但有一些三到四级不良反应的的病人则要考虑是否需要进行治疗药物的减量、暂停或终止治疗。丁香园:感谢陈教授的精彩分享,祝您工作顺利!
2014-09-24 15:02 来源:丁香园 作者:常建华 字体大小: 一、在我国上市的分子靶向抗肿瘤药物近十余年已有多种分子靶向抗肿瘤药物在我国上市并得到临床广泛应用。根据药物的作用靶点和性质,这些药物大体可以分为以下几类:1.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),例如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)等。2.抗EGFR单抗,如西妥昔单抗(Cetuximab);抗血管内皮生长因子。3.(VEGF)单抗,如贝伐单抗(Bevacizumab)。4.抗HER-2单抗,如曲妥珠单抗(Trastuzumab)。5.ALK酪氮酸激酶抑制剂,例如克唑替尼(Crizotinib)。6.抗CD20单抗,如利妥昔单抗(Rituximab)。7.多靶点抑制剂,如索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)等。8.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,如伊马替尼(lmatinib)。9.mTOR激酶抑制剂,如CCI-779;10. 其他,Aurora激酶抑制剂、泛素——蛋白酶体抑制剂 [如硼替佐米(Bortezomib)],组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂等。总体上,这些药物的不良反应是可预期和可控的,本文仅就广泛应用的几类药物的不良反应及其临床处置原则加以介绍。二、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂剂抗EGFR单抗的不良反应及处理临床上应用最为广泛的有吉非替尼和厄洛替尼,以及第二代药物阿法替尼,在伴有EGFR敏感突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗中发挥了重要作用,疗效明确,显著延长了患者的无进展生存期。该类药物通过阻断癌细胞内表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶域磷酸化激活信号及下游MAPK和AKT信号通路,促进凋亡、遏制增殖、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的EGFR-TKI,具有与一代药物同样的高疗效,并对T790M耐药突变有一定疗效,但由于其推荐剂量接近其剂量限制性毒性(DLT),故相关毒性也比一代药物明显。EGFR-TKI类药物一项最常见的不良反应是皮肤毒性(约占50-85%),其具体表现形式包括:皮疹(60%~80%)、甲沟炎及甲裂(6%~1 2%)、毛发改变(5%~6%)、皮肤干燥(4%~35%)、超敏反应(2%~3%)、黏膜炎(2%—36%)等。其中最突出的是类似痤疮的皮疹,一般在用药后两周内出现,多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位,皮疹发生机制尚不完全明确,可能与磷酸化EGFR信号被抑制后,胶质细胞生长和分化不成熟,p27、KRT1、STAT3上调,炎性因子释放,最终导致角质细胞凋亡、血管膨胀等有关。有趣的是,并且根据既往研究显示:无论EGFR突变状态如何,皮疹是评价EGFR-TKI疗效的一项替代预测因子,而皮疹的程度也与西妥昔单抗的疗效有一定相关性。美国Roman等的研究显示,继发于厄洛替尼的皮疹大多出现在治疗后2周肉,峰值在3~5周,随后逐渐减退,如非必须,不必对药物进行减量。以美国纽约MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)牵头的MASCC(MultinationalAssociation for Supportive Care in Cancer)皮肤毒性管理协作组推荐以NCI-CTCAE4.0为基础,结合患者健康相关生活质量(HQOL)、日常活动度(ADI)、患者报告预后(PROs)等相关指标对皮肤毒性进行描述和随访。根据当前诊疗共识,对于皮损局限、症状轻微、日常活动不受限且无重复感染的轻度皮疹,可局部涂抹皮肤外用药,同时保持身体清洁及皮肤湿润,通常可明显缓解。而对皮损广泛、中度症状、日常活动轻度受限且无重复感染的中度皮疹而言,一般无须对EGFR-TKI进行剂最修正,严重者可适当减量;皮疹部位可使用氢化可的松、克林霉素局部治疗,中度皮疹可使用比美莫司联合多西环素(强力霉素)或米诺环素等进行连续治疗,重度患者还可联合中等剂量加强龙进行治疗。皮疹治疗2周后需进行评估,对于皮损广泛、症状严重、日常活动明显受限、潜在重复感染的重度皮疹患者,如果疗效不佳建议剂量修正或需要终止治疗。此外,在口服靶向药物之前,医师应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状,并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。同样,在使用洗脱戏单抗前,给予苯海拉明或小剂量激素也能预防严重皮疹的发生。EGFR-TKI类药物另一项常见的不良反应是消化系统毒性,其中最常见表现为腹泻。腹泻发生率约为55%,其中3/4度毒性为6%。轻度腹泻比较容易控制,对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解,几乎不需要调整TKls药物剂量。同时应评估是否合并了其他危险因素,例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等,治疗中应首先去除上述诱因。去除诱因后,经过静脉补液、抗生素等治疗后仍持续存在的腹泻,需要进行TKls剂量调整、中断或终止治疗。此外,恶心与呕吐发生率约为30%,其中3度毒性为7%。通常可已通过饮食调节减轻症状,如药物不与食物同服用(进食前1小时或进食2小时后服药),建议进食较清淡的食物,少食多餐。轻中度症状可考虑甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明联合应用以提高止吐效果,必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状,症状严重时需要应用5-羟色胺受体拮抗剂类治疗,注意如有脱水需及时纠正水盐平衡。对有口腔黏膜炎、口腔溃疡的患者,须保持口腔卫生、尽量吃软食、少食多餐、忌辛辣硬热食物等加以控制,还可使用洗必泰等口腔清洁剂治疗,疼痛严重者可以加用20%利多卡因、硫糖铝等局部用药。除此以外,轻度肝功能损伤,发生率约为30%,若总胆红素增加1倍和(或)转氨酶增加2倍,应减量或暂停服用EGFR-TKI并给予护肝治疗。在治疗期间应避免合用可导致肝损伤的药物和食物,如对乙酰氨基酚和乙醇等。间质性肺炎是EGFR-TKI少见但极为严重的并发症,其发生率2%—3%,致死率接近0.3%。表现为新发作的或加重的呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成,将出现不可逆性的肺功能减退有肺部合并症的患者更容易出现。厄罗替尼引起间质性肺炎发生率较低。间质性肺炎多发生于使用吉非替尼治疗的4周内,其发生机制尚不明确。有研究认为,EGFR抑制剂在抑制肿瘤组织EGFR的同时,也抑制气管上皮细胞的生长及其损伤的修复,使免疫炎症反应失控,导致发生间质性肺炎。因此,在服药期间应定期进行胸部X线和CT检查,出现原因不明的咳嗽、气急等呼吸道症状时要考虑间质性肺炎的可能,须立即停药并及时进行进一步的检查:一旦确诊为EGFR-TKI引起的间质性肺炎,应避免用药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗,以避免造成肺部的不可逆病变。三、抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗的不良反应及处理贝伐单抗为重组人源化IgC1单克隆抗体,通过与血管内皮生长因子(VFGF)结合,阻断VEGF与其受体(VEGFR)作用,减少微血管生长并抑制肿瘤增殖。临床研究显示,贝伐单抗与化疗联合用于晚期大肠癌的一线治疗明显提高了有效率、中位无进展牛存和总生存时间;在晚期非鳞癌非小细胞肺癌的治疗中,贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂使患者的无进展生存和总生存时间得到了提高;在转移性乳腺癌的治疗中,贝伐单抗与化疗联合也同样得到了无进展生存时间延长的良好效果。高血压史血管内皮生长因子(VFGF)抑制剂常见的不良反应。各项临床研究试验中观察到的高血压发生率约为30%。这是由于贝伐单抗主要影响血管内皮细胞生存和增殖,对血压的影响具有剂量依赖性,小剂量(5或7.5mg/kg)贝伐单抗治疗时,高血压发生率为2.7%~32%,而在高剂量10或15mg/kg)时高血压发生率为17.6%~36%,故对有高血压病史者要慎用,且在治疗开始前以及治疗中应定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应接受接受抗血管生成药物的治疗。对应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拈抗剂控制血压;血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高,应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。如口服降压药无法控制高血压,则应终止抗血管生成药物的使用。接受贝伐单抗治疗的患者中出血事件的发生率较高,以短暂的鼻衄最常见。发生率约为35%,这类副作用一般都很轻,无须处理就可恢复。出血事件主要是肿瘤相关的出血和微量黏膜与皮肤出血;在治疗期间,应密切监测患者凝血功能、血压等。对严重中枢神经出血或其他部位3/4度出血,应立即终止贝伐单抗治疗。在早期的研究中,非小细胞肺癌病人中出现的肺出血(约为2%)可能是致命的,且所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人,因而贝伐单抗未被批准适用于肺鳞癌。恶性肿瘤患者是血栓栓塞的高危人群,而主要影响血管内皮细胞生成和增殖的抗VEGF药物,可使基质下的促凝血磷脂暴露。血栓栓塞包括动脉血管栓塞(ATE)和静脉血管栓塞(VTE),使用贝伐单抗治疗时,ATE及VTE风险都会明显增加。ATE主要包括脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗死等。在多种相关适应证的临床研究中,贝伐单抗联合化疗组与单纯化疗相比,发生3级以上ATE的风险明显增加,特别是用于结直肠癌和肾癌的治疗时。VTE主要包括深静脉血栓、肺栓塞及血栓性静脉炎等。一项荟萃分析显汞,贝伐单抗联合化疗组VTE总发生率为1 1.9%,3级以上栓塞发生率为6.3%。为防止血栓栓塞的发生,在治疗期间应鼓励病人多下床活动,定时对下肢进行局部按摩,并密切监测患者的血压及血栓栓塞相关症状的情况,特别是年龄大于65岁的老年患者。如出现血栓发生的症状和体征,应给予正确的溶栓抗凝治疗。一旦发生ATE,则应永久停用抗VEGF药物。蛋白尿是VEGF抑制剂共同的不良反应,肾小球足细胞表达的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必须的,抑制了VEGF可破坏肾小球滤过屏障,最终形成蛋白尿。临床研究中提示使用贝伐单抗可增加蛋白尿发生的风险,其发生率约为9%。蛋白尿通常呈可逆性,大多数无症状,对于接受VEGF抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿,对蛋白尿++~+++的病人应行24小时尿蛋白定量检测,尿蛋白大于2克的患者应暂停贝伐单抗使用。一旦出现了肾损伤或者肾病综合征,则必须永久停药并进行积极的对症治疗。胃肠道穿孔是少见却对患者生命具有潜在威胁的不良反应,其典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等。在贝伐单抗联合化疗药物的治疗中,2%~4%的患者可发生胃肠道穿孔,有相关荟萃分析指出,与低剂量组治疗相比,其风险在高剂量组治疗中表现得更为明显,而在结直肠癌和肾细胞癌的治疗中发生胃肠道穿孔的风险也明显增高。因此,患者在治疗前应进行风险评估,有慢性炎症性疾病、消化性溃疡病史及同时使用皮质类固醇、非甾体抗炎药都预示着可能发生胃肠穿孔;在手术前后28天内及术后伤口裂开的患者,应避免使用VEGF抑制剂。因此,对出现胃肠穿孔的患者应永久停药,并请专科医生会诊。四、抗HER2单抗的不良反应及处理曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,特异性地作用于人表皮生长因子受体-2 (HER2)的细胞外部位。在原发性乳腺癌患者中有25%—30%的患者HER2过度表达,其结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加,导致HER2受体活化。曲妥珠单抗通过抑制HER2过度表达,抑制肿瘤细胞的增殖。另外,曲妥珠单抗还通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)达到杀伤肿瘤细胞的作用。心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。其主要心脏毒性事件主要包括:左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病和心源性死亡,也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。因此在首次曲妥珠单抗之前,应充分评估患者心功能,包括病史、体格检查以及通过超声心动图或放射性心血管造影扫描检查测定LVEF值。治疗期间每3个月,以及治疗结束后进行LVEF复测。对LVEF相对治疗前绝对降低≥16%或者LVEF低于正常值范围且相对治疗前绝对降低≥lO%时,应停止曲妥珠单抗治疗。若在曲妥珠单抗治疗期间发生有症状的心力衰竭,应给予利尿药、强心苷类药物和/或血管紧张素转化酶抑制剂等标准治疗。对于有临床症状的心力衰竭患者,强烈建议停止曲妥珠单抗用药,除非患者个体获益大于风险。对于有充血性心力衰竭病史、高危未控制的心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死、控制不佳的高血压等患者,不推荐使用曲妥珠单抗冶疗,,除此以外,严重的输注反应和肺毒性在曲妥珠单抗的临床应用中也有个案报道,需要予以重视。五、多靶点药物的不良反应及处理目前应用较广泛的小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂包括索拉菲尼、舒尼替尼等。以索拉菲尼为例,能同时抑制RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体-β、KIT、RET和FLT-3等激酶活性,而应用与晚期或转移性干细胞癌、肾细胞癌和难治性甲状腺癌的等恶性肿瘤的治疗。该类药物较典型的不良反应是手足综合征。有报道显示索拉非尼和舒尼替尼引起手足综合征的发生率分别为33.8%和19%,其中索拉非尼引发3~4级手足综合征的发生率为6%,表现为强烈疼痛感、皮肤功能丧失。传统化疗药物如氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他滨引起的手足综合征的临床特征是疼痛、对称性红斑以及掌心、脚底红肿脱皮,而多激酶抑制剂所致的手足综合征呈现过度角质化的特征,而且此不良反应是剂量依赖性的,提示可能与此类药物的直接毒性有关。当出现3级手足综合征时,应中断治疗使反应缓解至1级,重新治疗时适当减少药物剂量。若出现严重的不能耐受的反应,应终止治疗。对于轻度的手足综合征,可采取以下措施改善症状:避免长时间站立;着棉袜、垫软质的鞋垫,减轻足部压力;足部保湿护理等。在接受索拉非尼治疗、舒尼替尼治疗的患者中,高血压的发生率分别约为17%和15%,可能与该类药物直接减少血管形成数目、破坏内皮细胞功能及改变一氧化氮代谢相关。因此应该密切患者监测血压变化,特别是在治疗的最初6周内,治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降,一般不需处理,但对血压升高明显(患者血压≥160/l00mmHg)和(或)出现相应症状的患者需要进行降压治疗。由于索托非尼和舒尼替尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解,不建议应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂(如地尔硫??、维拉帕米、尼群地平等)治疗该类药物引起的高血压,以防止药物在患者体内蓄积增加不良反应发生率;而更倾向于选用血管紧张素转换酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等);部分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗(如氯沙坦钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替术沙坦等)。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索拉非尼或舒尼替尼治疗。在舒尼替尼的一项Ⅲ期临床试验中,85%的患者出现甲状腺功能减退现象。因此建议舒尼替尼治疗期间定期进行甲状腺激素监测,必要时可予左甲状腺素进行激素替代治疗:此外舒尼替尼的不良反应还包括具有与化疗药物类似的血液学毒性,主要表现为中性粒细胞减少及血小板减少。有研究指出舒尼替尼在与其他靶向药物联用时,血液学毒性加剧,因此并不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联合使用。在治疗期间应叮嘱患者注意休息、减少会客、减少感染机会,同时建议复查血象,以便根据患者情况对给药剂量进行调整。六、ALK激酶抑制剂的不良反应及处理晚近,NSCLC患者中ALK融合基因的发现是非小细胞肺癌治疗的又一大飞跃。NSCLC中ALK阳性病例大致占到3%~5%,意味着全球估计每年有40 000例患者被诊断为ALK阳性NSCLC。对于ALK阳性的NSCLC患者,其小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼显示出了显著的治疗活性,并可延长患者的生存期。更近的研究显示,对于ROS1融合基因阳性及C-MET扩增的NSCLC.克唑替尼治疗也能获得较好疗效。克唑替尼最常见的不良反应是视觉障碍(闪光,视力模糊,重影等),一般在服用克唑替尼不久就会出现(平均治疗不到2周即开始出现)。视觉障碍多数是1度的;既往临床研究中对患耆进行视觉专项检测,其改变亦不明显;而绝人多数患者也都不需要因此进行药物剂量调整。这种视觉障碍常常在早晨或晚间出现,往往持续不到1分钟,对患者的生活影响并不明显。在国外的临床经验中,并不需要对患者进行视觉的基线评估或常规评估;但如果视觉障碍显著加剧,则应接受进一步的专科检查和处理。注意在治疗前应告知患者可能的视觉问题,在治疗过程中如果患者视觉障碍较明显,需要叮嘱患者在症状改善前不要驾驶机动车。克唑替尼治疗过程中,肝酶升高也较常见(多数出现在治疗2个月之内)。肝酶的升高通常是可逆的,约有5 .3%的患者需要临时停药或减量,约有1.3%的患者可能就此需要永久终止治疗。克唑替尼治疗的胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻以及便秘等,多数为1~2度。通常,吃饭的同时服用克唑替尼将可能帮助患者改善恶心症状。镇吐药物可以考虑茶苯醇胺或灭吐灵;注意不要使用丙氯拉嗪或昂丹司琼5-HT3拮抗剂,因为这将可能引起QT间期延长;阿瑞吡坦是CYP3A4的底物和抑制剂,可能导致克唑替尼毒性增加,也不推荐使用。此外接受克唑替尼治疗患者外周水肿也较常见,其具体机制尚不明确,但多数为1~2度,可以通过抬腿、弹力袜、限盐等加以控制,必要时可考虑给予利尿剂治疗。七、其他药物的不良反应及处理Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼主要用于治疗胃肠间质瘤及慢性粒细胞白血病,服药期间可能引起水肿和水钠猪留(发生率约为50%,以眼睑水肿最常见),通常轻微水肿可不作任何处理,严重水肿则考虑给予利尿剂对症处理或减停药;其他常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心(50%~60%), 呕吐、腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑等,这些不良事件均容易处理。伊马替尼治疗引起的肌肉痛性痉挛常发于手、脚、小腿腓肠肌和大腿,往往随着时间的推移,呈现模式性、反复剧烈发作,并可能出现类似于破伤风性强制性收缩;若此类症状持续未缓解,可考虑给予奎尼丁、补充钙/镁离子、或考虑使用非甾体类抗炎药物治疗。伊马替尼治疗所引起的骨痛及关节痛可能与白细胞从骨髓中清除有关,往往出现在治疗的第一个月,并具有自限性,往往累及股骨、胫骨、髋关节和膝关节,可以考虑给予非甾体类抗炎药治疗。除上述所述分子靶向药物的常见毒性事件及其一般处置原则外,还需注意一些特殊情况:抗CD20.单抗利妥昔单抗联合化疗是治疗B细胞淋巴瘤的标准方案,不良反应很轻,但近年报道联合化疗后曾出现急性重型乙型肝炎的病例增多,而我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率较高,在使用利妥昔单抗治疗前建议进行HBV两对半及DNA拷贝数的检测,并在治疗期间密切监测病毒数量。化疗前可预防应用拉米夫定、恩替卡韦等抗乙肝病毒药物,进而降低HBV再激活和急性肝炎的发生率。小结我们已经迎来了抗肿瘤治疗的个体化靶向治疗时代。大量分子靶向抗肿瘤药物的成功应用和不断推陈出新既为患者带来新的希望,也为临床用药安全不断提出新的考验。虽然大多数分子靶向药物的毒性事件是可预期、可控制的,但严重甚至危及生命的不良反应仍是临床上需要防范的重要问题,临床医师应当充分意识到靶向抗肿瘤药物不良反的多样性和严,用好手中的利器,给予患者低毒高效的抗肿瘤治疗。
2014-09-24 15:11 来源:丁香园 作者:章真 字体大小: 一、直肠癌新辅助放化疗中适宜人群的选择新辅助放化疗人群选择的争议主要在T3NO的患者。已有不同的学者对相关的临床特征进行分析研究,包括肿瘤的位置,神经侵犯等对直肠癌复发的意义.对于没有神经侵犯这种高危因素的pT3NO患者,Peng等的研究表明,其5年局部复发率仅为7.9%,低于存在神经侵犯患者2.5倍(22.7%,P=0.017),提示对于这部分无复发高危因素的T3NO患者,新辅助放化疗的作用可能有限。肿瘤位于直肠不同的部位,局部复发的几率也有不同,距肛缘大于lOcm的高位直肠癌单纯手术后的复发风险较中低位明显降低,新辅助放化疗对这部分患者的作用同样可能受到限制,但目前尚无大规模随机临床研究的证实,这些研究的注重点均在与T3肿瘤相关的临床特征,而另一关注点是对T3肿瘤本身,存在有不同的亚组,也就是肿瘤在肠壁中侵犯深度的差异对治疗选择而产生的影响。1 T3亚组的研究现状研究表明随着肿瘤浸润深度的增加患者预后明显变差,T3肿瘤定义为侵犯超过直肠固有肌层,但其在肠壁中侵犯的距离差异很大。Merkel等的研究表明,不论淋巴结有无转移,T3肿瘤浸润深度<5mm的患者5年肿瘤相关生存率为85%,显著高于t3,浸润深度≥5mm患者的54%(p< p="">Shin等分析291例T3直肠癌患者,按侵犯深度将T3分为4个亚组T3a,<1mm;t3b,1.5mm;t3c,5—15mm;t3d>15mm,5年DFS在4个亚组人群中分别为86.5%、74.2%、58.3%和29%(P<0.ool);对t3亚组的分类,目前在直肠癌术前mri评估中已开展应用,但在术后的病理评估中尚未正式纳入tnm分期标准。已经用于直肠癌术前mri浸润深度的评估有两个分类系统,esmo标准和rsna标准。< p="">ESMO标准(T3a,<1mm;t3b,1-5mm;t3c,5-15mm;t3d>15mm)较RSNA标准(T3a,<5mm;t3b,5-lomm;t3c>15mm)更为精确,但增加了测量的难度,可重复性低,目前浸润深度为5mm是较为通用的截断值,而且RSNA标准在临床应用中更具临床应用价值。MERCURY研究显示,对于直肠系膜间隙无侵犯、脉管内无癌栓,并且浸润深度<5mm的患者,mri评价为无高危因素的患者,单纯手术后局部复发率仅为1.7%。< p="">2.依据复发风险分组的治疗推荐2013年ESMO指南推荐首次对直肠癌应根据复发风险进行治疗方式分层,分层的指标主要依据治疗前MRI评估,包括肿瘤浸润深度(T分期)、淋巴结转移数目(N分期)、距肛距离、直肠系膜筋膜(mesorectal fascia,MRF)和肠壁外脉管(extramural vascular invasion,EMVI)侵犯情况等,然后根据复发风险分为极低危组、低危组、中危组和高危组,分层后的治疗模式传统的单一模式有所区别,更为细化,在这四组中,极低危组可以不接受新辅助放化疗而直接手术,其他三亚组的治疗方式分别为:低危组:包括T1-2直肠癌;早期的T3NO患者,MRI评估肿瘤浸润深度<5mm、mrf和emvi未受侵犯,并且肿瘤位于肛提肌以上,可直接进行手术,若术后病理报告有不良预后因素如存在淋巴结转移或环切缘阳性等,再补充行放化疗或化疗。< p="">中危组:包括低位的T2,T3肿瘤浸润深度≥5mm并且MRF未受侵犯,存在淋巴结转移,或是部分T4a(如仅侵犯部分腹膜)患者,新辅助放化疗对该类患者能有效降低局部复发率,放化疗具体选择长疗程或是短疗程仍有争议,但长疗程放化疗能带来更高的pCR率,是目前多数放疗中心的首选。高危组:包括MRF受侵犯的T3直肠癌,以及T4a、T4b后髂血管旁淋巴结转移的患者,长疗程的放化疗后间隔6-8周手术时治疗的首选模式,也是目前公认的治疗方式,对于高龄或是不能耐受长疗程放化疗的患者可考虑5*5Gy短疗程放疗。因此,对于直肠癌,尤其是T3肿瘤,进行复发高局危因素的评估对分层治疗是非常必要的,这也依赖于高分辨MRI技术的发展,对于低危的T3肿瘤患者,直接手术能否达到和新辅助放化疗同样的效果,同时避免了放化疗带来的毒副反应,值得未来前瞻性研究的证实。二、直肠癌新辅助放化疗后的疗效评价新辅助放化疗后,有部分患者可获得肿瘤的完全消退,对这部分患者是否可以根据肿瘤的治疗效应而改变后续的手术治疗,对此,有学者提出了局部切除的“小手术”或“等待观察”( wait-and-see)等治疗策略以保留直肠,提高生活质量;手术后病理结果是评价放化疗疗效的金标准,然而,由于对局切,等待观察等减小手术范围或非手术手段在直肠癌新辅助治疗后的探索开展,对新辅助治疗后的临床疗效评估与术后病理的符合程度,尤其是对治疗后完全缓解的评判至关重要。新辅助治疗后的评估包括肛门指诊、影像学及肠镜检查等,传统的影像学检查如超声内镜、CT或常规MRI等多为形态学评估疗效,预测的准确率在30%—60%之间,因此,探讨新的成像技术或检测方法对于直肠癌新辅助放化疗后的疗效评价正是目前研究的热点。1.MRIMRI在术前新辅助放化疗的分期诊断中起着重要作用,因此将其应用于放化疗后的疗效评估也有多家报道。以评估其与放化疗后病理结果的符合性,尤其是临床判断完全缓解的价值。然而,各家报道对其在放化疗疗效的评估价值差异较大,常规序列的MRI对疗效判断价值较小。Harly报道了5个中心,采用放化疗前后MRI再评估的方法,检验其预测价值,但发现作用较局限。随着MRI技术的进步,目前多采用弥散加权,高分辨成像技术应用于直肠癌新辅助放化疗的疗效评价,采用多个MRI相关参数来预测放化疗疗效,提高其预测准确性。一项多中心的研究表明,将DWI联合常规MRI有助于提高不同评估者对pCR诊断的准确性和一致性。但也有学者提出治疗后瘤床出现的水肿、坏死、纤维化可能使ADC值下降,从而影响评估的准确性。高分辨成像序列的T2WI可清楚湿示直肠壁的各层结构,MERCURY的研究中,放化疗后在高分辨成像序列进行磁共振的肿瘤退缩分级( mr Tumor regression grade,mrTRC.)及环切缘的判断,可对患者的远期生存做出较准确预测;而且与病理TRG的符合牢较高。Shihab等的研究表明好的mrTRC评分往往与更低的局部复发率相关。因此,在放化疗后应用高分辨MRI对肿瘤再次进行TN降期的评估和TRG评分对于指导下一步治疗及预后有很好的临床价值。2 PET/CT功能影像采用新技术的MRI在评价肿瘤放化疗疗效方面有优势,但在区别pCR及显微镜下微病灶残留的有效性仍较低,但需要结合其他信息共同评估。18F-FDG PET/CT在预测pCR敏感性上较有其优势。直肠癌在放疗后两周出现肿瘤体积缩小即可表现为糖代谢摄取的降低,提示代谢变化可早期预测放化疗疗效。van Stiphout等用肿瘤长度、放化疗前后肿瘤细胞对18F-FDG最大摄取值及其变化几项指标建立了一个预测局部进展期直肠癌放化疗后pCR的模型,取得了较好的准确度(AUC=0.86)。此外,Sun[25]的研究显示在新辅助放化疗反应较好的一组病人当中,18F-FDG PET/CT测量的肿瘤代谢体积(metabolic tumorvolume,MV)及总病变糖酵解(total lesion glycolysis, TLG)在放化疗前后有更为显著的差别,提示这些参数也可能作为疗效预测指标。而对于新辅助放化疗后18F-FDGPET/CT检测为阴性的患者分析,发现5年总生存率和无瘤生存率分别为9l%和81%,与临床报道pCR患者的生存率接近,分别为83%和73%。提示PET/CT功能影像的SUV最大值的大小及变化不仅可以作为放化疗反应的预测因子,也可能有提示预后的价值。然而,PET/CT作为放化疗疗效评估的手段,也有其不确定性,表现在放化疗后复查PET/CT的时间点在不同研究中的选择不尽相同,何为疗效评估的最佳时间,评估的频度等均无共识。在PET/CT功能影像的研究中采用最多的是最大摄取值SUV的变化,但对于如何标准化摄取值尚无统一规定,同时与其他参数如摄取范围体积变化的联合评估价值均值得进一步研究。但总体而言,SUV最大值随着放化疗结束至手术间隔时间的增加而逐渐减小,但需要注意肠道炎症对葡萄糖摄取的影响,包括放疗诱导的炎性反应、炎症性肠病及偶然的肠道穿孔等。MRI与PET/CT两者结合将会对评价直肠癌放化疗后的疗效更有帮助,也是指导下一步治疗策略的关键所在。三、新辅助放化疗疗效对后续治疗的影响1.对手术方式的影响新辅助放化疗后肿瘤退缩程度与与预后相关。肿瘤达到完全退缩的较退缩差的有明显的生存获益。Maas等报道一项荟萃分析纳入了3105例接受新辅助放化疗及根治性手术的局部进展期直肠癌患者,其中484例获得pCR,5年无疾病进展生存率(DFS)在pCR组和非pCR组分别为83.3%和65.6%( P<0.000I),5年总生存率(OS)在两组分别为87.6%和76.4%( P<0.0001)。pcr的患者显示了较好的预后,因此有学者探索对于完全缓解的息者是否可以降低后续的治疗强度,在手术方面,提出局切和非手术治疗模式,在术后辅助化疗方面,提出根据不同的肿瘤退缩程度给予不同的治疗。< p="">Habr-Cama等的研究表明放化疗后获得临床完全缓解(clinical complete regression,cCR)的患者采用观察的手段其5年OS及DFS分别能达到83%和92%.与pCR组的88%和100%并没有明显差异,她在2014年的最新报道中显示,在临床完余缓解后,采用等待观察方式的患者中,局部复发率为31%,因此对放化疗后肿瘤临床完全缓解,采用等待观察非手术治疗的方式,还需要谨慎。Belluco等回顾性分析了139例接受新辅助放化疗的T3NO-1期直肠癌患者,在获得pCR的患者中,接受TME根治术或局部切除术的患者,二者间的生存无差异,这些证据提示如果放化疗后能达到临床完全缓解,有降低后续的治疗强度的可能,但必须注意应用的适应人群,并且对新辅助放化疗的疗效评估要多方面,尽可能提高疗效评估的准确性。2.对辅助化疗方案的影响EORTC22921的研究提示,对新辅助放化疗后,术后病理显示肿瘤退缩较好的ypT0-2的患者,术后辅助化疗有获益,而对退缩较差的ypT3-4的患者,未能从术后辅助化疗中获益。Betts在2011年ASCO报道的荟萃分析中显示,对手术后病理报告为完全消退的患者,术后的辅助化疗获益不大,从而提出对pCR的患者,术后辅助化疗可能为过度治疗。这些研究分析的是5-FU为辅助化疗的方案,而FOLFOX方案化疗对退缩较差的患者是否可以有提高,2014年的ASCO会议,韩国学者报道随机Ⅱ期研究,对新辅助放化疗后,退缩较差的术后病理为ypⅡ/Ⅲ期的患者,比较XELOX与卡培他滨(希罗达)单药辅助化疗的差异,二者3年的DFS分别为71.6%和62.9%(P=0.047)。因此,基于新辅助放化疗后肿瘤退缩的不同情况,术后的辅助化疗方案可有分层,减低治疗毒性。提示pCR的患者,可能无须辅助放疗,未到完全缓解但退缩较好的患者可采用单药,而对退缩较差的患者,联合化疗可提高无病生存。四、新辅助化疗在探索性的小样本报道,采用新辅助FOLFOX联合贝伐治疗直肠上段肿瘤获得30%pCR报道后,对直肠癌新辅助治疗,尤其是病灶位于直肠上段,临床特征提示为预后相对较好的。有较多的治疗中心在探索应用新辅助化疗的应用,但目前尚无结果报道。研究的方案较多,包括新辅助化疗,新辅助化疗联合放化疗,新辅助化疗联合短程放疗等,值得探索。直肠癌的斯辅助治疗,在个体化治疗的时代,需要我们积累更多肿瘤临床信息和放疗及生物学信息,以建立可以对肿瘤患者的治疗起指导意义的预测模型,而达到个体化治疗。肿瘤退缩程度给予不同的治疗。<-->肿瘤位于肛提肌以上,可直接进行手术,若术后病理报告有不良预后因素如存在淋巴结转移或环切缘阳性等,再补充行放化疗或化疗。<-->直肠癌术前mri评估中已开展应用,但在术后的病理评估中尚未正式纳入tnm分期标准。已经用于直肠癌术前mri浸润深度的评估有两个分类系统,esmo标准和rsna标准。<-->肿瘤相关生存率为85%,显著高于t3,浸润深度≥5mm患者的54%(p<-->
2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)上,乳腺癌的临床研究再次成为亮点之一,许多临床研究结果都在这次会议上进行了报道,本文对其中几项最重要的临床治疗研究进展介绍如下。1.绝经前受体阳性早期乳腺癌的辅助内分泌治疗1.1 比较依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+早期乳腺癌的随机Ⅲ期研究:IBCSGTEXT&SOFT联合分析目前认为,对绝经前受体阳性早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗作用最为肯定的药物是他莫昔芬,卵巢去势推荐用于有高危复发风险,且化疗后未导致闭经的患者,或不愿意接受辅助化疗的中危复发风险患者,可单用或与他莫昔芬(TAM)联合应用。2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报道了两项试验的合并分析结果。TEXT和SOFT试验是Ⅲ期随机试验,比较依西美坦(E)+卵巢功能抑制(OFS)和TAM(T)+OFS辅助治疗绝经前ER阳性早期乳腺癌疗效。两个试验共入组5738例绝经前期ER阳性的早期乳腺癌患者,其中TEXT研究2672例,SOFT研究3066例。TEXT将术后12周内的患者随机分配到依西美坦+卵巢功能抑制组或TAM+卵巢功能抑制组,治疗5年(可以同时联合化疗)。SOFT试验将术后12周内(如果不打算化疗)或完成(新)辅助化疗8个月内的患者随机分配到依西美坦+卵巢功能抑制组、TAM+卵巢功能抑制组或TAM单药治疗组,同样也冶疗5年。主要研究终点是无病生存率(DFS)。因为事件发生率低,于2011年对TEXT和SOFT试验进行联合分析。截止到2013年,中位随访5.7年时,两组患者的人群意向分析中共报道了514例无病生存事件。依西美坦+卵巢功能抑制组患者的5年DFS为91.1%,TAM+卵巢功能抑制组患者的5年DFS为87.3%,依西美坦+卵巢功能抑制组可降低复发风险28%。两组次要终点目标——无乳腺癌复发时间(BCFI)和无远处复发时间(DRFI)依西美坦+卵巢抑制组均优于对照组。两组总生存期(OS)结果相似。两组3~4级不良事件的发生率几乎相同,并且与以往报道的芳香化酶抑制剂(AI)类药物相似。该试验的主要研究者(Pl)OliviaPagani教授指出:多年来,5年的TAM是绝经前ER阳性早期乳腺癌辅助治疗的金标准。TEXT和SOFT研究结果表明,依西美坦+卵巢功能抑制可以代替TAM成为此类患者另一治疗选择。但我们仍须较长时间随访以便更好地评估年轻患者的生存期、长期治疗的副作用和对生育能力的影响。”1.2 肥胖对绝经前HR+早期乳腺癌患者预后的影响以往的研究发现,肥胖与早期乳腺癌不良预后相关,然而,这种相关性多见于ER阳性或卵巢功能活跃的乳腺癌中。早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)分析了来自70个临床试验的80000名早期乳腺癌患者的各项与预后相关的因素,中位随诊8年。根据WHO的定义,肥胖的标准为体重指数(BMI)≥30。研究发现,肥胖对乳腺癌死亡率的明确、独立不良作用仅存于绝经前ER阳性疾病,对40000例女性绝经后ER阳性疾病患者的作用轻微,对20000例绝经前/绝经后ER阴性患者乳腺癌死亡率无影响。该研究的PI,牛津大学的HongchaoPan博士指出:肥胖一般只会增加绝经后妇女血液中的雌激素水平,所以肥胖只影响绝经前女性预后的研究结果令我们非常吃惊,这意味着我们对肥胖影响预后的主要生物学机制尚不十分清楚。2.HER2阳性早期乳腺癌的靶向治疗ALTTO是2014年ASCO公布的重要的临床试验的结果之一,由主要研究者之一EdithA.Perez教授在大会上报告。这是一项针对HER2阳性早期乳腺癌的国际多中心、随机开放的Ⅲ期临床研究。该研究比较了拉帕替尼单药治疗、曲妥珠单抗单药治疗、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼和曲妥珠单抗联合拉帕替尼联合辅助治疗(1年)HER2阳性早期乳腺癌的疗效。主要试验终点是DFS。自2007年1月至2011年7月间,来自44个国家、946个研究中心的8381位患者在辅助化疗后或化疗中被随机分配到曲妥珠单抗单药治疗组(N=2097)、拉帕替尼单药治疗组(N=2100)、曲妥珠单抗→拉帕替尼序贯治疗组(N=2091)或曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗组(N=2093)。第一次中期分折显示拉帕替尼单药治疗的效果不如曲妥珠单抗单药治疗,根据独立数据监控委员会的推荐,拉帕替尼单药治疗组于2011年8月18日终止,该组患者随即推荐给予一年曲妥珠单抗治疗。在中位随访4.5年,即2013年12月进行的中期分析结果显示:与曲妥珠单抗单药治疗相比,拉帕替尼+曲妥珠单抗序贯或同时辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌没有明显的生存优势,三组患者的4年DFS相似:曲妥珠单抗组86%,拉帕替尼+曲妥珠单抗同时治疗组88%,序贯治疗组87%。与曲妥珠单抗单药治疗相比,联合治疗的某些不良反应的发生率更高,例如腹泻、皮疹和肝病。该试验的另一个主要发现是,严重的心脏相关不良反应的发生率极低。ALTTO试验组中,充血性心力衰竭的发生率低于1%,即使95%的患者应用蒽环类辅助化疗。研究者EdithA.Perez教授以及ASCO主席CliffordA.Hudis教授评论:虽然之前NeoALTTO研究显示,术前应用拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗时患者的病理完全缓解率(pCR)是曲妥珠单抗单药治疗的两倍。我们常假设,新辅助治疗pCR率的提高能有效预测DFS及OS的改善,因此从术前新辅助化疗+靶向治疗的临床研究的阳性结果来代替辅助治疗研究。然而,ALTTO试验并没有证明联合抗HER2双靶向药物在辅助治疗中的生存优势。药物研发的捷径受到挑战,临床研究替代终点的认识也受到挑战:美国FDA已经基于pCR加速批准了几种新药,但现在看来,pCR与患者长期预后并不能画等号。对于HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准方案仍是辅助化疗+曲妥珠单抗治疗1年。3.贝伐珠单抗在早期乳腺癌辅助治疗中的作用2014年ASCO大会报告了E5103试验的结果。该试验选择HER2阴性乳腺癌,按照l∶2∶2将4994例HER2阴性伴淋巴结阳性或淋巴结阴性合并其他高危因素的早期乳腺癌患者随机分配到三个治疗组中。除了多柔比星和环磷酰胺以及每周使用紫杉醇,患者或接受安慰剂(A组:AC>T),或在化疗期间接受贝伐单抗(B组:BvAC>BVT),或先在化疗期间接受贝伐单抗治疗之后再接受贝伐单抗单药治疗10个周期(C组:BvAC>BVT>BV)。主要终点是无浸润性乳腺癌生存期(IDFS)。结果显示,化疗相关不良事件(AE)包括骨髓抑制和周围神经病变在三组中相似。大于3级的高血压、血栓、蛋白尿、出血事件在三组报道的比率分别是2%、8%、11%。15个月时临床充血性心力衰竭的累计发生率为1.0%、1.9%、3.0%。B组约24%的患者,C组55%的患者在试验计划完成前中止贝伐珠单抗治疗。中位随访时间为47.5个月,在A、B、C三组共有430例IDFS事件,三组5年的IDFS相似,分别为77%、76%和80%。研究表明,在蒽环类药物和紫杉醇的辅助治疗中添加贝伐珠单抗并不能改善高危的HER2阴性乳腺癌患者的IDFS或者OS。应用贝伐珠单抗确实增加了不良事件,导致贝伐珠单抗的早期停药事件发生率高。无论在HER2阳性乳腺癌(BETH研究,3509例患者,辅助化疗/曲妥珠单抗+/-贝伐珠单抗),还是在TNBC(BEATRICE研究,2591例患者,辅助化疗+/-贝伐珠单抗),以及HER2阴性伴高危因素的乳腺癌(E5103研究),辅助治疗化疗基础上增加贝伐珠单抗均未增加DFS或OS获益。并且,上述研究均发现,贝伐珠单抗组3~4度毒性发生率明显增高,因毒性中断治疗的比例也较高。到目前为止的证据显示,贝伐珠单抗不适合乳腺癌辅助治疗。
顾春林,霍中华,侯乐伟,宋博(解放军454医院普外科,江苏 南京 210002)[摘要]:目的 探讨成人肠套叠的临床特点及诊治。方法 回顾分析、总结我院1980年6月~2005年6月收治的78例成人肠套叠的临床资料。结果 阵发性腹痛69例,恶心、呕吐54例,腹部包块48例。71例接受手术治疗,7例行钡灌肠复位。引起套叠主要原因:良性肿瘤31例、恶性肿瘤28例、炎性水肿12例,不明原因7例。78例均康复出院。结论 成人肠套叠多有病理因素存在。临床表现主要为阵发性腹痛、腹部包块、恶心、呕吐等慢性肠梗阻表现;早期的诊断依据是临床表现和辅助检查。外科手术治疗效果优良。[关键词]:肠套叠;诊断;治疗;成人Clinical investigation of intussusception in 78 adultsGuchunlin,Huozhonghua,Houlewei,Songbo,(Department of general surgery,the 454th Hospital of PLA ,Nanjing China 210002)[Abstract]:Objective To investigate the clinical feature,diagnosis and therapy of intussusception in adults.Methods Clinical data of 78 patients with adult intussusception were reviewed retrospectivelyin in our hospital from June 1980 to June 2005.Results 69 patients had abdominal pain,54 patients had nausea and vomiting,and 48 patients had palpable abdominal mass. The main causes of intussusception were benign (31 patients) or malignant tumor (28 patients),inflammation edema (12 patients)and others(7 patients).71 patients underwent operation, 7 patients received intussusception restoration by barium enema; All cases were discharged. Conclusions Most patients of adult intussusception had pathological basis. The diagnosis depends mainly on manifestations and supplementary examinations . The result of surgical therapy is good.[Key words]: Intussusception; Diagnosis; Treatment; Adults 成人肠套叠临床少见,术前较难诊断,我院1980年6月至2005年6月共收治78例成人肠套叠,就其临床特点及诊断、治疗进行分析。1 临床资料1.1一般资料 本组男55例,女23例。年龄19~76岁(平均47岁)。病程1天~9个月。43例急症入院,其中急性完全性肠梗阻29例,急性不完全性肠梗阻14例,35例非急症入院,表现为慢性不完全性肠梗阻,其中反复发作者10例。1.2临床表现 阵发性腹痛69例(88.5%),恶心、呕吐54例(69.2%),腹部包块48例(61.6%),便血22例(28.2%)。1.3辅助检查 78例均行立位腹平片,示不同程度肠梗阻。钡灌肠检查16例,其中7例怀疑肠套叠。肠镜检查40例,21例发现占位性病变。腹部B超检查74例,19例呈同心圆征,假肾征或靶环征。CT检查29例,12例表现为靶征或彗星尾征1.4术前诊断 术前诊断为肠套叠者11例,肠梗阻者49例,腹痛待查12例,腹部包块待查6例。诊断正确率14.1%,误诊率85.9%。1.5治疗方法 7例经气钡灌肠后复位成功,未发现明确病因,余71例均行手术治疗。术前常规禁食,胃肠减压,纠正酸碱及水电解质失衡,采用全身麻醉或持续硬膜外麻醉。术中发现小肠套叠31例,回结肠套叠23例,结肠套叠15例,结直肠套叠2例。套入肠袢15-85cm不等。顺蠕动套叠63例,逆蠕动套叠8例。部分肠管扩张、水肿。行小肠部分切除吻合31例,右半结肠切除21例,左半结肠切除9例,横结肠切除7例。肠粘连松解套叠复位术3例。1.6治疗结果 71例术后恢复良好,4例发生切口感染,2例肺部感染;7例钡灌肠复位者,均康复出院,无死亡病例。1.7病理检查结果 良性肿瘤31例(息肉22例,小肠平滑肌瘤5例,小肠纤维腺瘤2例,小肠纤维血管瘤1例,小肠脂肪瘤1例),恶性肿瘤28例(结肠癌19例,小肠平滑肌肉瘤9例);炎性水肿12例,不明原因7例;2 讨论成人肠套叠少见,仅占全部肠梗阻病例的1%~6%[1],占全部肠套叠病例的5%~26.4%[2]。根据病程及表现临床分为:1、急性型:病程3 d 以内;2、亚急性型:病程3 d 至2 周; 3、慢性型:病程在2 周以上。分析本组资料,成人肠套叠具有以下特点: ①发病多与肠道器质性病变或解剖异常有关,原发病变多见于肠道肿瘤,尤其是恶性肿瘤. ②病程较长,多数在10 d 以上, ③发病年龄多在40~60 岁, ④临床表现不典型,早期诊断困难;⑤顺行套叠多于逆行套叠。成人肠套叠因其缺少特异的临床表现,故诊断较困难,多数病例在剖腹探查术中方可确诊。临床对以下情况应高度怀疑成人肠套叠: ①病程较长,腹痛反复发作,症状能自行缓解或经保守治疗后好转,呈不全性肠梗阻表现; ②腹部包块位置不固定,可消失,腹痛也随之消失; ③不明原因的肠梗阻; ④有腹块的急腹症以及腹痛伴血便。 术前X线检查是诊断肠套叠行之有效的方法, 典型表现为杯口征、弹簧征;大多数成人肠套叠的病因在X线检查中可以明确,少数须结合临床及手术结果[3]。B 超、CT可作为临床上常规检查方法[4 ,5 ],其特异性诊断图像表现为同心圆征、靶形征、套筒征;若合并肠管肿瘤可见肿瘤环形或半环形突入肠腔并套入扩张的肠管腔内。成人肠套叠病因多为肠管肿瘤或息肉等占位性病变,超声诊断成人肠套叠准确,可提示临床进一步检查,以确诊是否合并肠管占位性病变[6]。CT 可见到典型的轮胎征或靶环征 ,对于中晚期恶性肿瘤及具特征的良性肿瘤引起的肠套叠诊断正确率较高,但对于炎性病变及其他病变的诊断不理想[7]。螺旋CT对肠套叠诊断有诸多优势,疑有成人肠套叠的病人尽早行螺旋CT检查,对尽早明确诊断,治疗方案和手术方式的选择有重要意义[8]. 成人肠套叠多由器质性病变引起,常难以自行复位,一经确诊,应及早手术治疗,目的是去除病因,解除梗阻。对怀疑有肠套叠可能时应行剖腹探查或腹腔镜探查以明确诊断、治疗。我们认为: ①如术前或术中检查明确为恶性肿瘤引起肠套叠者,不应手法复位,应行包括肿瘤、引流淋巴在内的根治性切除术; ②如术中发现套叠严重、复位困难及有明显肠壁血供不良或坏死者,应直接行相应肠段切除; ③如肠管易于复位且血供良好,可先行复位,再根据探查情况决定是否行肠切除术; ④对于回结肠型套叠,可行肠镜、气钡灌肠充气复位或手法复位,若未发现其他病变以切除阑尾为宜,盲肠过长者则应作盲肠固定术; ⑤气钡灌肠或肠镜充气治疗成人肠套叠成功后应复查肠镜明确原发病并做相应处理。参考文献:[1] Leon KE,John DC,Arthur HA. Intussusception in adults:Institution Review。[J]. J Am Coll Surg,1999,188(4):390.[2] Azar T,Berger D. Adult intussusception.[J].Ann Surg,1997,226(2):1344.[3] 杨红兵,荆雪虹,成人肠套叠X线诊断(附14 例分析).[J] 医学影像学杂志,2002,12(3): 插页1[4] Takeuchi K,Tsuzuki Y,Ando T,et al. The diagnosis and treatment of adult intussusception.J Clin Gastroentrol,2003,36:18-21.[5] Gayer G,Zissin R,Apter S,et al.Pictorial review: adult intussus-ception-a CT diagnosis.Br J Radiol,2002,75:185-190.[6] 刘大铭,超声诊断成人肠套叠15例分析.[J] 实用医技杂志,2005 ,12 (3) :716[7] 卢艳丽,侯振亚,杨瑜,等,成人肠套叠的CT诊断.[J] 中国医刊,2002 ,37(7):51-52[8] 马万辉,王斌,张毅,等,成人肠套叠螺旋CT检查的临床意义. [J] 中国临床医学影像杂志,2005,16(12):688-690
顾春林 霍中华 张洪海 胡君 尹鹏 宋博 候乐伟 吕盛( 解放军454医院普外科 南京 210002 )摘要 目的 比较低热量肠内外营养支持对肝癌术后免疫、营养功能的影响。方法 将49例可切除肝癌患者随机分为两组,术后第2天始分别接受低热量肠内营养(HEN组)和低热量肠外营养(HPN组),比较两组术后的免疫、营养指标。结果HEN组术后前白蛋白、转铁蛋白、血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM下降少,CD3和CD4/CD8易恢复至术前水平,与HPN组比较,差异明显(P感染相关并发症、住院时间、费用等影响的比较.中国临床营养杂志,2003,11:179-183[8] 罗小玲.原发性肝癌患者手术前后外周血T淋巴细胞亚群变化分析.广西医学,2000,22:437-438[9] 唐朝晖,胡元龙.胃肠肿瘤患者术后早期肠内营养支持对机体细胞免疫的影响.中国临床营养杂志,1999,7:165-167
210002 南京 解放军454医院普外科 顾春林 霍中华 尹鹏 宋搏 侯乐伟[摘要] 目的 观察腹腔镜结直肠癌根治术对机体免疫功能的影响.方法 52例结直肠癌根治术患者随机分为腹腔镜组(22例)和传统开腹组(30例),分别于术前1d,术后第1d和8d晨抽取外周空腹静脉血, 用Elite-ESP 型流式细胞仪进行分析检测全血T细胞亚群和NK细胞, 采用免疫速率散射比浊法检测血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM的水平.结果 术后第1 天, 两组患者外周血CD3 + 、CD4 + 、CD4 + / CD8 + 及NK细胞活性较术前均显著降低( P < 0、05) ,两组之间比较无显著差异( P > 0、05) ;术后第8天,腹腔镜组恢复至接近术前水平,而开腹组仍显著低于术前水平( P 0、05)。结论 腹腔镜下结直肠癌根治术对机体免疫功能影响较小,恢复较开腹组快,体现了微创优势.关键词:腹腔镜;结直肠癌根治术;机体免疫功能Effection of immune fuction in patients undergoing laparoscopic colorectal carcinoma surgeryGuchunlin huozhonghua yinpeng songbo houlewei (the general surgery department of nanjing 454 hospital PLA 210002)[Abstract] Objective To investigate the effection of immune function in patients undergoing laparoscopic colorectal carcinoma surgery.Methods 52 patients with colorectal carcinoma undergoing elective surgery were assighed to laparoscopic group (22 cases) and open abdominal group (30 cases) at rang.Peripheral venous blood samples were taken to determine the level of T-cells,NK-cells,and IgA、IgG、IgM at preoperation and postoperation 1d,8d respectively.Results On 1 day postoperatively ,CD3 + 、CD4 + 、NK and the ratio of CD4 + / CD8 +significantly decreased as compared to those preoperative in two groups ( P < 0、05),but there was no statistical difference between two groups( P > 0、05). CD3 + 、CD4 + 、NK and the ratio of CD4 + / CD8 + recovered rapidly in laparoscopic group at 8d postoperatively,but they kept continuously low in open group,and there was statistical difference between two groups(P < 0、05).As compared to preoperatively ,there was no significantly difference in the level of IgA、IgG、IgM postoperatively between two groups(P > 0、05).Conclusion Laparoscopic colorectal carcinoma surgery brings up a lesser depression to the immune system and a quicker recovery than open surgery.Key words :laparoscope, colorectal carcinoma, immunity腹腔镜结直肠癌手术(Laparoscopic colorectal carcinoma surgery LCS)自20世纪90年代初实施以来,由于创伤小、出血少、术后恢复快、手术操作视野清晰等优点,目前在世界范围内得到广泛推广,但其对人体免疫功能的影响,越来越受到外科医师的重视。2003年7月至2005年6月,我院行结直肠癌根治保肛术患者52例,就其对机体免疫功能的影响进行了随机对照研究。1 材料和方法1、1 病例选择:52例结直肠癌患者,术前均经纤维结肠镜及病理检查证实为原发性结直肠腺癌,无严重心、肺、肝、肾、脑等脏器功能障碍。对于年龄大于80岁,合并有高血压和糖尿病及其他内分泌并存疾病者,以及近期(1周内)行输血、免疫、放化疗患者排除在本实验范围之外。1、2 检测方法和指标:将上述符合标准的研究对象于术前1天和术后第1、8天清晨抽取空腹静脉血,分别进行全血T细胞亚群和NK细胞测定以及血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM测定。将开腹组和腹腔镜组的性别、年龄、术前体重、肿瘤Dukes分期作为基线进行比较。对T细胞亚群和NK细胞用Elite-ESP 型流式细胞仪进行分析检测;采用免疫速率散射比浊法检测血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM的水平;1、3 统计学方法:采用SPSS 10.0软件包行统计学处理,所有计量指标均用(X -±S)表示,组间及组内比较均行t检验,P<0.05为统计学有显著性差异。2 结果2、1 一般情况 :符合实验标准52例患者,随机分为腹腔镜组和传统开腹组。腹腔镜组22例,年龄59.14±12.13 岁,其中男12例,女10 例;开腹组30 例,年龄55.18 ±13.12 岁,其中男17 例,女13 例。两组患者性别、年龄、术前体重、肿瘤Dukes分期等基线指标具有可比性(P >0.05)。两组均在气管插管全身麻醉下行结、直肠癌根治、结-直肠/结-肛管吻合术。两组患者手术时间、术后恢复排气时间详见表1临床资料。腹腔镜组手术时间(234.13±45.16)min,明显长于开腹组(143.11 ±40.15)min( P < 0.05),腹腔镜组术后排气时间(2.20±1.12)d,早于开腹组(4.15±1.10)d ( P < 0.05)。表1:两组患者临床资料比较组 别 男 / 女 年龄(岁) 体重(kg) Dukes分期 手术时间 术后排气时间(min) (d) A B C腹腔镜组 (n=22例) 12/10 59.14±12.13 55.63±10.16开 腹 组(n=30例) 17/13 55.18±13.12 54.74±11.155 7 106 10 14234.13±45.16 2.20±1.12143.11±40.15※ 4.15±1.10※※组间比较差异显著p< 0.05表2:两组患者手术前、后细胞免疫功能的变化组 别CD3+%CD4+%CD8+%CD4+/CD8+NK%腹腔镜组术 前60.58±3.8431.06±4.1127.93±4.711.30±0.1123.22±3.98术后1d54.44±3.90*28.95±3.13*28.66±2.931.02±0.10*15.25±1.85*术后8d58.96±4.3630.98±3.6326.18±2.801.19±0.1519.85±2.48开腹组术 前60.66±4.5732.36±2.2728.54±2.391.25±0.1522.29±3.02术后1d51.90±4.52*27.16±2.61*27.26±2.480.95±0.10*14.65±1.78*术后8d52.81±3.82#27.58±3.49#27.29±1.631.03±0.15#15.05±2.36#*与本组术前比较有显著性差异P 0、05) ;术后第8天,腹腔镜组患者外周血CD3 + 、CD4 + 、CD4 + / CD8 + 及NK细胞活性恢复至接近术前水平( P > 0、05) ,而开腹组仍显著低于术前水平( P 0、05) ,提示两组手术对免疫球蛋白的影响无显著性意义(表3) 。表3:两组患者手术前、后体液免疫功能的变化组 别IgA(mg/L)IgG(g/L)IgM(mg/L)腹腔镜组术 前2816±225111.5±2.41337±368术后1d2570±175510.3±2.61131±353术后8d2607±182910.4±1.91134±342开腹组术 前2406±93212.5±2.51655±772术后1d2297±89410.1±2.91397±679术后8d2360±63810.3±2.11478±516两组术后比较无显著性差异(P > 0、05)3 讨 论机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫两个方面。一般认为细胞免疫比体液免疫在抗肿瘤效应中发挥着更重要的作用。肿瘤病人在体液免疫上存在着功能和质量方面的变化, 表现为B 细胞对T 细胞依赖抗原的反应降低, 初发或继发的抗体反应减弱[1 ] 。目前研究证实,其效应是通过体内的免疫活性细胞,主要是N K细胞、T 淋巴细胞、巨噬细胞完成的。细胞免疫的状态直接反映机体的抗瘤免疫机能。其中N K细胞是一类不需要特异性抗体参与或无需靶细胞上的MHCⅠ类或MHC Ⅱ类分子表达即可杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞,起着免疫监视的作用,是机体防御肿瘤的天然屏障。CD3 + 细胞代表总T 淋巴细胞,根据T 细胞上CD4 + 、CD8 + 表达,可分成T 辅助细胞/ T 诱导细胞与T 抑制细胞/ T 毒性细胞, 即CD4 + 、 CD8 + , CD4 + /CD8 + 可反映机体免疫调节状态,比值降低说明机体免疫功能低下[2 ] 。国内外学者的研究表明病人免疫功能的改变不仅与肿瘤的发生和发展密切相关, 而且对判断肿瘤病人治疗的效果和评估疾病的预后有重要的参考价值[3 ] 。外科手术对肿瘤病人的免疫系统的影响既有免疫抑制的一面,又有免疫促进的一面。手术本身是一种创伤, 会抑制机体的免疫。Hansbrough 等[4] 报道外科手术后第1 d , 病人CD4+ 减少, CD8+ 增高, CD4+/ CD8+ 下降, 术后3~4 d 恢复到术前水平, 认为是手术创伤导致的免疫功能的抑制。肿瘤病人机体免疫功能的全面抑制在很大程度上与肿瘤的负荷程度有关[5 ] 。Herhman等[6 ]认为肿瘤的手术治疗在本质上也是免疫治疗,结直肠癌的根治性手术清除或大幅度减少了肿瘤的负荷, 从而缓解了由肿瘤细胞直接诱导的免疫抑制, 有利于病人的免疫状况的改善。由于腹腔镜手术具有创伤小、术后疼痛轻、胃肠功能恢复快、住院时间短等优点[7 ] ,腹腔镜在普通外科领域得到了广泛的应用,腹腔镜手术对机体免疫功能的影响从一开始就存在争议。Walker 等[8 ]研究发现腹腔镜结直肠癌手术术后患者T 淋巴细胞下降程度较开腹手术小。而Tang 等[9 ]研究236 例结肠癌手术患者,发现腹腔镜及开腹手术对患者T 淋巴细胞亚群及B 细胞的影响无显著差异。目前研究表明:腹腔镜对细胞免疫的影响可能由以下几个方面所致: ①气腹的建立,造成T 淋巴细胞亚群CD4 + 下降、CD8 + 不变或轻度下降, CD4 + /CD8 + 比值明显下降,CD8 + 相对过多,造成免疫抑制。同时CO2 对T 淋巴细胞活性有抑制作用,气腹产生的高碳酸血症对T 淋巴细胞有毒性作用,影响机体的免疫。②腹腔镜操作中较多地应用电凝技术,造成对机体周围组织热损伤,从而影响机体免疫。③手术时间与机体免疫密切相关。④麻醉药物对机体免疫有抑制作用[10 ]。 本组资料显示,两组患者术后早期CD3 + 、CD4 + 、CD4 + / CD8 + 及N K细胞活性下降明显,两组间差异不显著,术后8d,腹腔镜组患者外周血CD3 + 、CD4 + 、CD4 + / CD8 + 及N K细胞活性恢复至接近术前水平,而开腹组仍显著低于术前水平,且显著低于腹腔镜组;而免疫球蛋白IgA、IgG、IgM与术前比较下降不明显,两组间比较亦无显著差异。本研究结果说明腹腔镜下结直肠癌根治术对机体免疫功能影响较小,且恢复较开腹手术快,体现了微创的优越性,这对于防止患者术后肿瘤转移有重要意义。参考文献[1] Rigg KM ,Shenton BK,Brodtherick I ,et al. Alterations in circulating lymphocyte number and function after cidrculation dthrough colorectal carcinomas. Surgery ,1997 ,109 :747.[2] 胡明秋. 腹腔镜手术对机体免疫和代谢的影响.[J ].腹腔镜外科杂志,2001 , 6(1):54 - 55.[3] OhwadaS ,LineY,NaKamura S ,et al. Peripheral blood T cell subsets as a prognostic Factor in gastric cancer. Jpn J Clin Oncol ,1994 ,24 :7.[4] Hansbrough J F ,Bender EM , Sirvent RZ , et al. Altered helper and suppressor lymphocyte populztions in surgical patients. Am J Surg ,1984 ,148 :303-305.[5] Na YM ,Kim MY,Kim YK,et al. Exercise therapy effect on natural killer cell cytotoxic activity in stomach cancer patients after curative surgery. Arch Phys Med Rehabil ,2000 ,81 :777-779.[6] Herhman MJ ,Cheadle WG,Wellhausen SR ,et al. Monocyte HLA-DR antigen expression characterizes clinical outcome in the trauma patient . Br J Surg ,1990 ,77 :204.[7] Lin KM , Ota DM. Laparoscopic colectomy for cancer : an oncologic feasible option.[J ] Surg Oncol , 2000 , 12 (9) : 127 - 134.[8] Walker CBJ , Bruce DM , Heys SD , et al. Minimal modulation of lymphocyte and natural killer cell subsets following minimal access surgery.[J ] . Am J Surg , 1999 , 177 (2) : 48 - 54.[9] Tang CL , Eu KW, Tai BC , et al . Randomized clinical trial of the effect of open versus laparoscopically assisted colectomy on systemic immunity in patients with colorectal cancer .[J ] . Br J Surg , 2001 , 88(3) : 801 - 807.[10] 胡建昆, 周总光, 陈志新. 腹腔镜结直肠癌手术对机体免疫功能的影响. [J] 中华胃肠外科杂志, 2004 , 7 (3) : 242 - 243.
[摘要] 目的 分析老年肝门部胆管癌的诊断和治疗方法。方法 回顾性研究2000年-2004年收住的32例肝门部胆管癌的临床资料。结果 根治性切除组疗效优于非根治性切除组和单纯内引流组,非根治性切除组优于内引流组。结论 术前正确评价可切除性、术中选择适宜的术式、合理的围手术期处理是提高疗效的关键。[关键词] 肝门部胆管癌 外科治疗 预后Clinnical anaylysis of hilar cholangiocarcinoma in 32 elder casesHuozhonghua,Guchunlin,Zhanghonghai,hujun,lvsheng,houlewei,yinpeng.( general surgery Department of 454 hospital PLA.nanjing 210002 )[Abstract] Objective To analyze the diagnosis and treatment methods of hilar cholangiocarcinoma in 32 elder cases.Methods Clinical data of 32 elder patients with hilar cholangiocarcinoma from 2000 to 2004 were retrospectively anaylyzed.Results Redical resection is the best choice,palliatric resection is better than internal draining treatment.Conclusions Exact preoperative evaluation of resectability,choosing a rational surgical procedure and correct management of perioperative patients are important to prolong postoperative survival time with hilar cholangiocarcinoma.[Key words] hilar cholangiocarcinoma surgical treatment prognosis肝门部胆管癌是肝外胆管癌的主要类型,占肝外胆管癌的58-75﹪[1]。由于其特殊的解剖位置,易早期侵犯肝门区血管,神经、淋巴及临近肝组织,故预后差。近年来,由于影像诊断技术的提高,肝门胆管癌的检出率增高。本文报告了作者自2000年6月至2004年12月手术治疗老年肝门部胆管癌32例的经验。临床资料1.一般资料:本组32例,其中男20例,女12例,年龄65-89岁,平均74.5岁。2.临床表现:以进行性无痛性阻塞性黄疸表现者26例(81.25﹪),以胆道感染症状表现者6例(18.75%)。入院时均有程度不同的黄疸。术前胆红素(176-827)ummol/L,平均为409.9ummol/L。SGPT、γ-GT、AKP升高。平均血清白蛋白37.2(24-47)g/L。合并胆道结石7例(21.88%),糖尿病6例(18.75%),高血压、冠心病12例(37.5%)。全组11例经电脑彩色B超联合螺旋CT明确诊断,21例经MRCP明确诊断。3.临床分型:按Bismuth分型标准:Ⅰ型7例,Ⅱ型4例,Ⅲa型6例,Ⅲb型10例,Ⅳ型5例。病理检查:高分化腺癌14例,中分化腺癌10例,低分化腺癌8例。4.手术方法:本组手术切除18例,手术切除率56.25%,其中根治性切除10例(Ⅰ型7例,Ⅱ型3例),姑息性切除8例(Ⅱ型1例,Ⅲa型3例,Ⅲb型4例),单纯内引流14例(43.75%):Roux-en-Y胆肠内引流术9例,T管改作支架内引流5例。结 果本组无手术死亡,术后发生胆漏4例,经引流治愈。右侧胸腔积液4例,切口裂开3例,均经保守治疗治愈。术后1周血清总胆红素降至28-201.1ummol/L,20天后行根治切除患者黄疸基本消退,姑息性切除者黄疸显著减退,单纯内引流患者均有不同程度的减退。根治性切除组生存10-36个月,平均28个月。姑息性切除组除1例因术后并发肺炎,肺功能衰竭而死于术后第3天,余生存6-24个月,平均生存15个月,单纯内引流组生存3-20个月,平均10个月。讨论近年来,肝门部胆管癌发病率呈上升趋势,由于早期诊断困难,肿瘤切除率低,切除难度大,技术复杂,是外科治疗上的难题[2]。对高龄患者更应慎之。我们认为术前正确评价可切除性,术中选择适当的手术方式,合理的围手术期处理是提高疗效的关键。1 术前评估可切除性:尽管现代影象技术比较先进,但术前准确判定肿瘤能否切除仍很困难[3]。只要无明显的手术禁忌症,应积极行手术探查。即使不能切除还可行姑息性减黄手术,以改善患者生活质量,延长生存时间。一般认为Bismuth分型中的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型均为可切除型。Ⅳ型病例,如病程短,病变范围局限,仍有切除的可能性[4]。我们体会,术前MRCP检查是至关重要的,可以基本确定临床分型。以下情况认为切除可能性小:(1)双侧二级胆管汇合部同时受累,即BismuthⅣ型中病变范围广泛的病例;(2)门静脉主干受累;(3)病灶对侧肝动脉或门静脉主干受累;(4)肝内多发转移病灶;(5)因伴随疾病而不能耐受手术者。当然,肿瘤能否切除的最终判断依赖术中检查的结果。2 努力提高根治切除率:根治性切除是治疗胆管癌的最佳方式。本组仅10例获得根治性切除(31.25%),平均生存期比非根治性切除和姑息治疗者有明显延长,非根治性切除疗效优于单纯引流。肝门胆管癌的根治性切除,应完全切除肿瘤及肿瘤上方胆管1cm以上,切除标本病理全周切缘显微镜下无残留癌,肝十二指肠韧带作骨骼化手术,以清除转移淋巴结。目前比较公认的推荐手术方式为:Ⅰ型:肿瘤局部切除;Ⅱ型:肿瘤局部切除联合肝尾状叶切除;Ⅲ型:肿瘤局部切除联合肝尾状叶切除和肝右叶(Ⅲa)或肝左叶切除(Ⅲb);Ⅳ型:内侧肝段切除联合肝尾叶切除术[5]。各种不可切除肿瘤的引流术应以内引流为首选,主要是胆肠吻合术和支架内引流术,其术后患者的生活质量高于外引流。3 重视围手术期的处理。对高龄胆管癌患者,围手术期处理尤为重要。术前:准备最好一周左右(伴发胆道感染的除外),需补充新鲜冰冻血浆,人血白蛋白,足量维生素(包括A、D、E、K),支链氨基酸,激化液,纠正电解质紊乱和贫血,提高手术耐受性。对于术前患者减黄,何振平认为[6]:多数胆管癌术前不需减黄。术前减黄可诱发肝内感染,加重营养丢失,殆误根治切除的时机。术中:选择术式除根据Bismuth分型外,还应根据病人术前、术中的全身状况,局部条件综合而定;防止低血压,补充有效血容量,保持生命体征平稳;切肝时,肝门阻断时间要﹤15分钟/次,尽量减少肝功的损害。术后:常规使用奥美拉唑,抑制胃酸,保护胃黏膜,防止应急性溃疡出血;应用菲得欣(强力祛痰药)60mg/日和雾化吸入,改善肺功能;观察24小时尿量,注意肾功能的保护;有效的营养支持;加强抗感染,合并肝切除者,用3代头孢菌素加甲硝唑。将并发症降至最低限度。参考文献[1] 黄志强,主编.胆道外科[M] 山东科学技术出版社,1999,795-796。[2] 黄志强.肝门部胆管癌的外科治疗与发展[J].中国普外基础与临床杂志,2003,10:425-428[3] 郭仁宣,张洁,田雨霖,等.肝门部胆管癌的外科治疗(附136例报告)[J].中华肝胆外科杂志,1999,5:413-415[4] Cha JH,Han JK,Kim TK,et.al.Preoperative evaluation of Klatskin tumor:accuracy of spiral CT in detemining vascular invasion as a sign of unresectability. [J]. Abdom Imaging,2000,25:500-507.[5] Capussotti L,Muratore A,Polastri R,et al.Liver resection for hiar cholangiocarcinoma:in-hospital mortality and long-term survival[J].J Am Coll Surg,2002,195:641-647.[6] 何振平.重症恶性梗阻性黄疸围手术期处理问题[J].中华肝胆外科杂志,1999,5:405.